Le groupe Facebook et l’association DDX3X France recensent en France, aujourd’hui 70 enfants diagnostiqués DDX3X, 68 filles et 2 garçons.
Les enfants ont entre 1 et 24 ans.
Ils ont été diagnostiqués entre 2018 et 2022.
La découverte de la nouvelle fonction d’un gène, appelée DDX3X a ouvert la collaboration entre le Centre Référence des Maladies Rares (CRMR) du GHU Paris, l’hôpital de Montpellier et l’association Xtraordinaire qui réunit des familles dont un des membres est touché par un trouble du développement lié au chromosome X.
https://www.ghu-paris.fr/fr/actualites/syndrome-ddx3x-une-maladie-rare-liee-lautisme
La congrès annuel DDX3X a lieu du 11 au 14 novembre à Clearwater en Floride. Il réunit plus de 60 familles et 25 médecins.
Voici le programme scientifique du 12 novembre (heure locale)
Pour la première fois, une journée est consacrée au DDX3X. Pour plus de renseignements, rendez vous sur la page américaine de la fondation ou sur la page de l’association Xtraordinaire. Au programme, rencontre avec les familles, visio-conférences de chercheurs et de psychologues (une inscription est nécessaire pour se joindre à la conférence).
Actuellement en France nous avons répertorié, grâce à l’association DDX3X France et au site Facebook, 55 enfants, (54 filles et un garçon) diagnostiqués avec une mutation du gène DDX3X. Ce chiffre est évidemment sous-évalué étant donné le manque d’accès aux tests génétiques. Les enfants ont entre 1 et 23 ans, et se répartissent sur toute la France comme le montre la carte ci-dessous. Le groupe Facebook accueille aussi des familles belges (4 familles), suisse (1), canadiennes (3), italiennes (5), algérienne (1), grecque (1) …
Si vous souhaitez être recensé, n’hésitez pas à nous le demander via le groupe Facebook, ou le formulaire d’adhésion (gratuit).
Suite à la communication faite par les chercheurs à l’occasion du Society for Neuroscience Global Connectome, dont nous parlions en janvier 2021, un nouvel article a été publié par les chercheurs de l’équipe de Silvia de Rubeis du Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York.
Résumé
Contexte
Les mutations du gène DDX3X lié au chromosome X représentent ~2% de la déficience intellectuelle chez les femmes, souvent associées à des problèmes de comportement, des déficits moteurs et des malformations cérébrales. DDX3X code une hélicase d’ARN avec des fonctions émergentes dans la corticogenèse et la synaptogenèse.
Méthode
Nous avons créé une souris avec une mutation du gène Ddx3x haploinsuffisante (Ddx3x+/-) avec une validité de construction pour les mutations de perte de fonction de DDX3X. Nous avons utilisé des batteries standardisées pour évaluer les étapes du développement et les comportements des souris adultes, ainsi que l’imagerie par résonance magnétique et l’immunocoloration des neurones de projection corticale pour saisir les changements postnatals précoces dans le développement du cerveau.
Les résultats obtenus chez les souris Ddx3x+/- montrent des retards physiques, sensoriels et moteurs qui évoluent vers des anomalies comportementales à l’âge adulte, notamment l’hyperactivité, les comportements de type anxieux, les déficiences cognitives et les déficits moteurs. La fonction motrice diminue encore avec l’âge. Ces changements comportementaux sont associés à une réduction du volume du cerveau, certaines régions (par exemple, le cortex et l’amygdale) étant touchées de manière disproportionnée. L’amincissement du cortex s’accompagne d’une lamination corticale défectueuse, ce qui indique que le Ddx3x régule l’équilibre des neurones glutamatergiques dans le cortex en développement.
Conclusion
Ces données apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes de développement à l’origine du syndrome DDX3X et confirment la validité apparente de ce nouveau modèle préclinique de souris.
Boitnott, A., Ung, D. C., Garcia-Forn, M., Niblo, K., Mendonca, D., Flores, M., Maxwell, S., Ellegood, J., Qiu, L. R., Grice, D. E., Lerch, J. P., Rasin, M.-R., Buxbaum, J. D., Drapeau, E., & Rubeis, S. D. (2021). Developmental and behavioral phenotypes in a new mouse model of DDX3X syndrome [Preprint]. Neuroscience. https://doi.org/10.1101/2021.01.22.427482
Un nouvel article vient d’être publié dans la revue MedRxiv, par Lara Tang et son équipe. La chercheuse au Seaver Autism Center for Research and Treatment, de Mount Sinai à New York étudie de façon précise les compétences et difficultés de 15 enfants porteurs d’une mutation du gène DDX3X. Les enfants (âgés de 3 à 16 ans) ont été évalués pendant plusieurs jours consécutifs grâce à des tests standardisés. Les résultats portent sur les compétences cognitives, sociales et motrices. L’article met en lien les compétences et le type de mutation du gène DDX3X.
Résumé
Contexte Le syndrome DDX3X est un trouble génétique récemment identifié qui représente 1 à 3 % des cas de retard de développement (DD) et/ou de déficience intellectuelle (DI) inexpliqués chez les femmes et qui est associé à des retards moteurs et linguistiques, ainsi qu’à des troubles du spectre autistique (TSA). À ce jour, la caractérisation phénotypique publiée de ce syndrome repose principalement sur l’examen des dossiers médicaux ; en outre, les dimensions comportementales du syndrome n’ont pas été pleinement explorées.
Méthodes Nous avons effectué un phénotypage détaillé, prospectif et sur plusieurs jours du syndrome DDX3X chez 14 femmes et 1 homme, en nous concentrant sur les mesures comportementales, psychologiques et neurologiques ; trois participants de cette cohorte ont déjà été signalés. Nous avons comparé les résultats avec les normes de la population et comparé les phénotypes des individus présentant soit (i) des variantes tronquant les protéines, soit (ii) des variantes faux-sens et des délétions.
Résultats Quatre-vingt pour cent des personnes répondaient aux critères de diagnostic d’une déficience intellectuelle, 60 % à ceux de TSA et 53 % à ceux du trouble de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH). Les retards moteurs et de langage étaient fréquents, tout comme les anomalies du traitement sensoriel. La cohorte comprenait 5 faux-sens, 3 sites introniques/splicites, 2 non-sens, 2 décalages d’images, 2 suppressions d’images et une variante de codon d’initiation. Les corrélations génotype-phénotype ont indiqué que les variantes de faux-sens/suppressions dans la trame étaient associées à des déficits langagiers, moteurs et adaptatifs plus graves que les variantes de troncation des protéines.
Limites La taille de l’échantillon est modeste, cependant, le DDX3X est un trouble rare et sous-diagnostiqué.
Conclusion Cette étude, qui représente une première caractérisation prospective et détaillée du syndrome DDX3X, élargit notre compréhension du phénotype neurocomportemental. Les approches diagnostiques de référence ont montré des taux élevés de déficeince intellectuelle, de TSA et de TDAH. En outre, on a observé que les déficits sensoriels étaient un élément clé du syndrome. Même avec un échantillon modeste, nous observons des preuves de corrélations génotype-phénotype avec des variantes de missense/suppressions dans le cadre donnant un phénotype plus grave.
Référence
Tang, L., Levy, T., Guillory, S., Halpern, D., Zweifach, J., Kiss, I. G., Foss-Feig, J. H., Frank, Y., Lozano, R., Belani, P., Layton, C., Frowner, E., Breen, M. S., Rubeis, S. D., Kostic, A., Kolevzon, A., Buxbaum, J. D., Siper, P. M., & Grice, D. E. (2021). Prospective and detailed behavioral phenotyping in DDX3X syndrome. MedRxiv, 2021.01.26.21250125. https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250125
Capacités motrices et volume du cerveau affectés dans le modèle du syndrome DDX3X chez les souris
(d’après un article de Laura Dattaro publié le 13 janvier 2021 – https://www.spectrumnews.org/news/motor-skills-brain-volume-affected-in-mouse-model-of-ddx3x-syndrome/)
Selon une nouvelle étude non publiée, les souris auxquelles il manque une copie du gène DDX3X, un gène candidat de l’autisme, ont un cerveau plus petit et des capacités motrices moins bonnes que les souris ayant les deux copies du gène.
Les chercheurs ont présenté les résultats à l’occasion du 2021 Society for Neuroscience Global Connectome.
Les mutations du DDX3X provoquent un syndrome marqué par une déficience intellectuelle et des retards de développement. Comme le gène se trouve sur le chromosome X, cette maladie touche principalement les filles. De nombreuses personnes atteintes de ce syndrome sont également autistes et présentent d’autres caractéristiques, notamment des difficultés motrices, de l’anxiété, de l’hyperactivité et un faible tonus musculaire.
Lors de la conférence 2019 de la Society for Neuroscience, les chercheurs du laboratoire de Silvia De Rubeis à l’Icahn School of Medicine de Mount Sinai à New York ont décrit pour la première fois un retard de développement sensoriel et moteur chez un modèle de souris du syndrome qui ne possède qu’une seule copie fonctionnelle du gène.
Les nouvelles découvertes, présentées par Marta Garcia-Forn, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de De Rubeis, confirment les résultats précédents et développent les caractéristiques du modèle de souris.
« C’est la première caractérisation du développement, du comportement et du cerveau entier d’un modèle de souris avec une validité de construction pour les mutations DD3X », déclare Marta Garcia-Forn.
Capacités motrices :
Pour évaluer les capacités motrices, l’équipe a mesuré combien de temps les souris pouvaient courir au sommet d’une tige rotative avant de tomber. Ils ont également testé la capacité des animaux à marcher sur une poutre d’équilibre et à descendre d’un poteau vertical.
Les souris auxquelles il manquait une copie du DDX3X ont obtenu de moins bons résultats à tous les tests que les témoins, ce qui indique des difficultés motrices. L’équipe a répété les tests lorsque les souris avaient un an et a constaté que ces différences étaient devenues encore plus prononcées.
Comme le syndrome DDX3X a été décrit pour la première fois en 2015, la plupart des personnes connues pour en être atteintes sont jeunes. Mais une femme d’une quarantaine d’années atteinte de cette maladie a montré une diminution de ses capacités motrices avec l’âge, explique Garcia-Forn, ce qui correspond aux résultats obtenus par l’équipe sur les souris.
Les chercheurs ont également administré de légers chocs aux souris, puis ont mesuré si elles avaient gelé – un signe de peur – lorsqu’elles sont revenues dans la zone où elles avaient été choquées. Les souris modifiées ont gelé moins souvent que les témoins, ce qui indique que leur mémoire de l’événement était altérée.
Les souris ne possédant qu’une seule copie du gène avaient un volume cérébral réduit lors des examens d’imagerie par résonance magnétique au début de leur vie, même en tenant compte de leur taille corporelle inférieure à la moyenne. Les changements cérébraux étaient plus prononcés dans le système limbique, qui est impliqué dans les émotions, la mémoire et le système olfactif.
La revue italienne Italian Journal of Pediatrics rapporte le cas d’une enfant de 3 ans initialement diagnostiquée avec une paralysie cérébrale, porteuse d’une nouvelle variation du gène DDX3X.
Résumé:
Contexte : La paralysie cérébrale (PC) est un trouble non progressif du mouvement et de la posture dû à une lésion au cerveau. Dans la PC, les investigations sont guidées par les antécédents médicaux du patient et son examen clinique. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a un rendement élevé et est largement utilisée pour l’investigation de la PC.
Présentation de cas : Dans cet article, nous présentons une nouvelle variante du DDX3X chez une jeune fille atteinte du retard mental lié à l’X-102 (MRX102). La jeune fille avait été initialement diagnostiquée comme atteinte de PC dans sa petite enfance, sur la base d’une évaluation clinique complète et des caractéristiques cliniques associées, telles qu’un retard de développement, une activité réduite des bras et des jambes et un IRM cérébral anormal. Par la suite, un séquençage de l’ensemble de l’exome a été appliqué afin de mieux distinguer la PC du MRX102 réel présentant des caractéristiques similaires.
Conclusions : Nous faisons état d’une variante DDX3X hétérozygote de novo imitant la paralysie cérébrale et suggérons un examen approfondi et consciencieux lors du diagnostic de la paralysie cérébrale.
Hu, L., Xin, X., Lin, S., Luo, M., Chen, J., Qiu, H., Ma, L., & Huang, J. (2020). A child with a novel DDX3X variant mimicking cerebral palsy : A case report. Italian Journal of Pediatrics, 46(1). https://doi.org/10.1186/s13052-020-00850-3
Un nouvel article concernant le gène DDX3X a été publié dans la revue Frontiers in Pediatrics, il décrit une patiente de 7 ans présentant une nouvelle variante pathogène du DDX3X. Cette patiente ne présentait pas d’hypotonie, couramment associée avec la mutation DDXX, par contre des stéréotypies des mains, des troubles du sommeil et une atrophie de l’hippocampe ont été observés.
Une nouvelle variante du gène DDX3X est associée à un syndrome de déficience intellectuelle : Rapport de cas et analyse documentaire
Résumé: Les variantes de novo DDX3X représentent 1 % à 3 % de la déficience intellectuelle (DI) chez les femmes et ont été signalées occasionnellement chez les hommes. Nous présentons ici une patiente présentant une DI sévère et diverses autres caractéristiques, dont l’épilepsie, des troubles du mouvement, des problèmes de comportement, des troubles du sommeil, une puberté précoce, des caractéristiques dysmorphiques et une atrophie de l’hippocampe. Grâce à l’utilisation d’un séquençage familial de l’exome, nous avons identifié une variante pathogène de novo (c.1745dupG/p.S583 ∗ ) dans le gène DDX3X. Cependant, notre patiente n’a pas présenté d’hypotonie, qui est considérée comme une manifestation clinique fréquente associée aux variants DDX3X. Alors que les stéréotypes de la main et les troubles du sommeil ont été occasionnellement associés au spectre du DDX3X, l’atrophie de l’hippocampe n’a pas été signalée chez les patients présentant une DI (déficience intellectuelle) liée au DDX3X. L’étude élargit encore le spectre phénotypique des variantes du DDX3X présentant une déficience intellectuelle syndromique, ce qui pourrait contribuer à améliorer la compréhension de la déficience intellectuelle ou du retard de développement liés au DDX3X.
Chen, Y., Liu, K.-Y., Yang, Z.-L., Li, X.-H., Xu, R., & Zhou, H. (2020). A de novo DDX3X Variant Is Associated With Syndromic Intellectual Disability : Case Report and Literature Review. Frontiers in Pediatrics, 8. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00303
DDX3X France 