Harper et le gène DDX3X
Mai 2018 – Les mutations DDX3X pathogènes nuisent au métabolisme de l’ARN et à la neurogenèse pendant le développement cortical fœtal.
Article:
Français:
Les mutations germinales de novo dans l’ARN hélicase DDX3X représentent de 1 à 3 % des cas inexpliqués de déficience intellectuelle (DI) chez les femmes et sont associées à l’autisme, aux malformations cérébrales et à l’épilepsie. Pourtant, les mécanismes développementaux et moléculaires par lesquels les mutations du DDX3X altèrent les fonctions cérébrales sont inconnus. Nous utilisons ici la génétique humaine et la génétique de la souris, ainsi que des approches biologiques et biochimiques cellulaires pour élucider les mécanismes par lesquels les variants pathogènes du DDX3X perturbent le développement du cerveau. Nous rapportons la plus grande cohorte clinique à ce jour avec des mutations DDX3X (n=78), démontrant une corrélation frappante entre les mutations dominantes récurrentes de non-sens, la polymicrogyrie et les résultats cliniques les plus sévères. Nous montrons que le DDX3X contrôle le développement cortical en régulant la génération et la migration neuronale. De graves mutations non sens DDX3X perturbent profondément l’activité de l’ARN hélicase et induisent des granules ectopiques de protéines d’ARN et une traduction aberrante dans les progéniteurs neuronaux et les neurones. Enfin, notre étude démontre de nouveaux mécanismes sous-jacents au syndrome DDX3X et met en évidence le rôle des agrégats d’ARN-protéines dans la pathogenèse de la maladie neurodéveloppementale.
Bibliographie:
Lennox, A. L., Jiang, R., Suit, L., Fregeau, B., Sheehan, C. J., Aldinger, K. A., … Sherr, E. H. (2018). Pathogenic DDX3X mutations impair RNA metabolism and neurogenesis during fetal cortical development. BioRxiv, 317974. https://doi.org/10.1101/317974
2015 – « Découverte » de la mutation
via La recherche
En 2015, parait le premier article décrivant la mutation DDX3X, et les conséquences sur les enfants atteints de cette mutation.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26235985
Article:
En français (DeepL)
La déficience intellectuelle (DI) touche environ 1 % à 3 % des individus avec une prévalence plus élevée pour les hommes. Les études précédentes ont identifié des mutations sur plus de 100 gènes du chromosome X chez les hommes présentant une DI, mais il y a moins de preuves de mutations de novo sur le chromosome X causant une DI chez les femmes. Dans cette étude, nous présentons 35 mutations de novo délétères uniques dans le DDX3X identifiées lors d’un séquençage complet de l’exome chez 38 femelles présentant une DI et diverses autres caractéristiques dont l’hypotonie, des troubles du mouvement, des problèmes de comportement, une hypoplasie du corps calleux et de l’épilepsie. D’après nos découvertes, les mutations du DDX3X sont l’une des causes les plus courantes de DI, représentant 1 % à 3 % des DI inexpliquées chez les femmes. Bien qu’aucune mutation de novo DDX3X n’ait été détectée chez les hommes, nous en présentons trois. avec des mutations ségrégatives de type non-sens dans le gène DDX3X, ce qui suggère un modèle d’héritage récessif lié à l’X. Dans ces familles, tous les hommes avec la variante DDX3X avaient une DI, tandis que les femmes porteuses n’étaient pas affectées. Pour explorer les mécanismes pathogènes qui expliquent les différences de transmission de la maladie et de phénotype entre les femmes atteintes et les hommes atteints avec des variantes de DDX3X, nous avons utilisé les défauts canoniques Wnt dans zebrafish comme mesure de substitution de la fonction DDX3X in vivo. Nous démontrons un effet de perte fonctionnelle constant de toutes les mutations de novo testées sur la voie Wnt, et nous montrons également un effet différentiel selon le sexe. Le différentiel reflète peut être un effet dose-dépendant de l’expression de DDX3X dans le contexte des femelles en mosaïque fonctionnelle par rapport à une seule copie chez les mâles, qui reflète la nature biologique complexe des mutations DDX3X.
Traduit avec http://www.DeepL.com/Translator
Bibliographie:
Snijders Blok, L., Madsen, E., Juusola, J., Gilissen, C., Baralle, D., Reijnders, M. R. F., … Kleefstra, T. (2015). Mutations in DDX3X Are a Common Cause of Unexplained Intellectual Disability with Gender-Specific Effects on Wnt Signaling. American Journal of Human Genetics, 97(2), 343‑352. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.07.004
Janvier 2018 – DDX3X: un nouveau gène de déficience intellectuelle prédisposant aux tumeurs ?
En bref :
Le cas de deux patientes françaises porteuses de mutations du gène DDX3X, l’une a été porteuse d’un neuroblastome et soignée par chirurgie et chimiothérapie pendant ces 6 premiers mois de vie. L’article s’interroge sur une éventuelle prédispositions aux tumeurs associé aux mutations du gène DDX3X.
Article :
Bibliographie:
Coubes, C., Willems, M., Duffourd, Y., Geneviève, D., Faivre, L., Thevenon, J., & Kuentz, P. (2018, janvier). DDX3X : un nouveau gène de déficience intellectuelle prédisposant aux tumeurs ? Présenté à Assises de génétique humaine et médicale, Nantes.
Mai 2017: Mutations DDX3X chez deux filles présentant un syndrome de Toriello-Carey avec un chevauchement phénotypique.
En bref:
Deux patientes ayant reçu un diagnostic initial de syndrome de Torellio-Carey, ont été diagnostiquées après un séquençage de l’exome avec une mutation du gêne DDX3X.
Article:
Français
Récemment, de nouvelles variantes hétérozygotes de novo du DDX3X ont été signalées chez environ 1,5 % des 2 659 femmes présentant une déficience intellectuelle (DI) inexpliquée auparavant. Nous décrivons l’identification de variantes de DDX3X chez deux filles non apparentées présentant des caractéristiques cliniques du syndrome de Toriello-Carey (T-CS). Chez la patiente 1, la variante récurrente c.1703C>T ; p.(P568L) a été identifiée lors du réexamen des variantes hétérozygotes de novo liées au chromosome X dans les données de séquençage des exomes. Chez la patiente 2, la variante DDX3X c.1600C>G ; p.(R534G) a également été détectée par un séquençage exome. Sur la base de ces données, des variantes hétérozygotes de novo de DDX3X devraient être considérées non seulement chez les femmes présentant une DI inexpliquée, mais aussi chez les personnes ayant reçu un diagnostic clinique de S-T-CS.
Bibliographie:
Dikow, N., Granzow, M., Graul-Neumann, L. M., Karch, S., Hinderhofer, K., Paramasivam, N., … Moog, U. (2017). DDX3X mutations in two girls with a phenotype overlapping Toriello-Carey syndrome. American Journal of Medical Genetics. Part A, 173(5), 1369‑1373. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38164
DDX3X France 