Septembre 2018 : Une variante pathogène héréditaire hypomorphe du DDX3X provoque une déficience intellectuelle masculine avec des caractéristiques neurodéveloppementales et neurodégénératives supplémentaires.

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Une variante pathogène héréditaire hypomorphe du DDX3X provoque une déficience intellectuelle masculine avec des caractéristiques neurodéveloppementales et neurodégénératives supplémentaires.

BACKGROUND :

La déficience intellectuelle (DI) est une affection courante dont la prévalence dans la population est de 1 à 3 %,  plus élevée chez les hommes, en partie à cause de la contribution des allèles mutants sur le chromosome X. Parmi les plus de 500 gènes associés à la DI, DDX3X représente une anomalie dans la spécificité sexuelle. Presque toutes les variantes pathogènes signalées de DDX3X sont de novo, affectent surtout les femelles et semblent être des variantes de la perte de fonction, ce qui correspond à l’hypothèse selon laquelle l’haploïnsuffisance à ce locus du chromosome X est susceptible d’être mortelle pour les mâles.

RÉSULTATS :

Nous avons évalué deux frères présentant des caractéristiques syndromiques caractérisées par une DI légère à modérée et une spasticité progressive. Le séquençage quadratique de l’ensemble de l’exome a révélé une variante de non-sens héritée de la mère codant p.R79K en DDX3X chez les deux frères, et aucune autre variante pathogène apparente. Nous avons évalué sa pertinence possible pour leur phénotype à l’aide d’un test fonctionnel établi pour l’activité de DDX3X sur des embryons de poisson zèbre et avons constaté que cet allèle cause une perte partielle de la fonction de DDX3X et représente donc une variante hypomorphe.

CONCLUSIONS :

Nos données génétiques et fonctionnelles suggèrent que la perte partielle de la fonction du DDX3X peut causer une DI syndromique. L’allèle p.R79K affecte une région de la protéine en dehors du domaine critique de l’ARN hélicase, offrant une explication crédible pour la rétention observée de la fonction partielle, la viabilité chez les mâles hémizygotes et l’absence de pathologie chez les femelles. Ces résultats élargissent le spectre de pathologie de ce locus selon le sexe et suggèrent que l’analyse des variantes de DDX3X devrait être considérée comme pertinente tant pour les hommes que pour les femmes.

Bibliographie:

Kellaris, G., Khan, K., Baig, S. M., Tsai, I.-C., Zamora, F. M., Ruggieri, P., … Katsanis, N. (2018). A hypomorphic inherited pathogenic variant in DDX3X causes male intellectual disability with additional neurodevelopmental and neurodegenerative features. Human Genomics, 12(1), 11. https://doi.org/10.1186/s40246-018-0141-y